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02 . 16 , 2023
研究目的
評估源自轉移性膀胱癌（mUC）患者的組織樣本與基于ctDNA的血液樣本之間的基因組圖譜一致性。
研究方法 對來自104名mUC患者的192份血液樣本進行ctDNA靶向測序（平均深度為1040×），并對可配對組織樣本的63名mUC患者的94個腫瘤組織樣本靶向測序，如圖1。（大多數患者在一線鉑類化療或免疫檢查點抑制治療之前提供樣本）
圖1. 試驗流程圖。 注：MIBC-局部晚期肌層浸潤性膀胱癌；mUC-轉移性尿路上皮癌。 對39名初診為局部或局部晚期肌層浸潤性膀胱癌 (MIBC) 的患者的cfDNA進行測序，與mUC隊列的cfDNA檢出率做對比。（樣本是在接受意向治療之前收集）
研究結果 1 高ctDNA水平是預測疾病侵襲性的獨立因素
一：85%的患者（88/104）至少一個樣本中ctDNA分數為>1%（圖2）。其中，同時期收集的mUC患者83% (59/71)的ctDNA 樣本突變檢出率 (p<0.00001)顯著高于21% (8/39)的MIBC患者ctDNA>1%。
圖2. ctDNA豐度在mUC隊列中的相關分析
二：192個血液樣本中ctDNA的中位數為8%，其中132個血液樣本的ctDNA＞1% (中位數為20%) (圖3)。
圖3. 血液樣本中cfDNA含量
三：在71名開始一線系統治療mUC患者中，基于25% (ctDNA=4.9%) 進行樣本分層后分析發現，ctDNA與OS率顯著相關 (p=0.01；圖4) 。
圖4. ctDNA結果與患者OS
2 ctDNA與腫瘤組織的驅動基因體細胞突變特征一致
一：僅使用ctDNA獨立地重建了侵襲性疾病的驅動基因圖譜，與癌癥基因組圖譜 (TCGA) 對肌層浸潤組織的分析一致。mUC隊列ctDNA中，基因體細胞突變頻率、突變的類型，甚至驅動變異之間的相互排斥關系與腫瘤組織都是一致的 (圖5) 。
圖5. mUC驅動基因突變分析
二：比較腫瘤組織與ctDNA，靶向測序檢測到265個體細胞突變，其中83.4% (221/265) 突變在兩種樣本類型中均可檢測到。在ctDNA和組織中特異性檢測到的突變分別為7.9% (21/265) 和8.7% (23/265) (圖6)
圖6. 兩種樣本類型的體細胞突變檢測結果
三：7種癌基因（ERBB2、ERBB3、PPARG、MYC、CCND1、CCNE1、MDM2）在腫瘤組織和ctDNA的擴增，其基因拷貝數具有強相關性 (圖7) 。
圖7. ctDNA與腫瘤組織中腫瘤驅動基因分析
3 腫瘤組織存在異質性，而ctDNA的突變保持一致 在疾病進展過程中收集的腫瘤組織樣本 (15例患者的42個樣本) 和ctDNA (21例患者的59個樣本) 進行時間異質性分析，獨立檢測到的突變分別為45% (圖8 a) 和90% (圖8 b)。連續收集的組織樣本與ctDNA相比有更少的共同突變。
圖8. 腫瘤組織和ctDNA的時間異質性比較. VAFs：等位基因變異（variant allele fractions）
4 相較于腫瘤組織，ctDNA在實時基因組評估方面更具優勢 一：與腫瘤組織結果一致，ctDNA中TMB與預后不相關 (圖9 a) 腫瘤組織及其配對ctDNA評估的TMB一致。未觀察到ctDNA TMB與免疫檢查點抑制或鉑類化療的反應持續時間之間的相關性 (圖9b) ，與腫瘤組織結果一致。
圖9. ctDNA和組織樣本的TMB結果一致性
二：ctDNA中FGFR3突變預測預后敏感性更高 探索性分析中觀察到接受免疫治療的患者 (n=58；PD-1/PD-L1/CTLA-4，單劑或聯合使用) 的FGFR3變異與較短的無進展生存期 (PFS) 相關 (圖10) ，提示ctDNA中的突變變異等位基因頻率 (VAFs) 與預后有關。
圖10. ctDNA與腫瘤組織中FGFR3變異狀態的評估。
三：與腫瘤組織結果一致，患者ctDNA中有ERBB2突變與擴增。
在mUC隊列的ctDNA中，13.8%(11/80)檢測到ERBB2突變，7名患者的ctDNA中檢測到基因擴增，其中兩名患者同時具有檢測到基因擴增和攜帶ERBB2突變
(圖11 a) 。ERBB2激活突變的組織樣本也顯示ERBB2表達升高 (圖11 b)。
圖11. ctDNA和腫瘤組織樣本中ERBB2的檢測結果
研究總結
ctDNA豐度是開始一線全身治療的患者總生存期的獨立預后因素。重要的是，ctDNA與組織樣本的體細胞驅動基因組變異一致。此外，ctDNA與匹配的腫瘤組織之間的突變一致性為83.4%?？偟膩碚f，該研究探索性分析表明，mUC中ctDNA的基因組圖譜結果可靠且實用性強，并解決了原發腫瘤組織樣本不足的問題。
參考文獻：
Gillian Vandekerkhove, Jean-Michel Lavoie, Matti Annala, et al. Plasma ctDNA is a tumor tissue surrogate and enables clinical-genomic stratification of metastatic bladder cancer. Nature Communications, 2021, 12:184
https://doi.org/10.1038/s41467-020-20493-6| www.nature.com/naturecommunications
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